論文：解決人口問題的“核武器”—避孕疫苗

解決人口問題的“核武器”——避孕疫苗

【摘要】近一個世紀世界人口激增，尋找有效解決人口問題的方法迫在眉睫。本文對近幾年來備受關(guān)注的避孕疫苗主要包括抗激素、抗卵細胞透明帶和抗精子疫苗的作用機理，有效性和研究發(fā)展作一綜述。在研究過程，靶抗原的選擇及其靶標特異性的提高，并且如何通過一些列手段增強疫苗的免疫原性，從而引起更加有效的免疫應(yīng)答成為了研究的重點。一系列實驗證明，避孕疫苗有相當(dāng)?shù)谋茉行Ч琅f存在著諸多問題需要探討。
【關(guān)鍵詞】避孕疫苗; 靶抗原; 抗激素疫苗; 有效性

當(dāng)今世界，人口問題已經(jīng)成為重中之重，而作為人口大國的中國，更是面臨著嚴峻的人口問題。怎樣有效控制人口數(shù)量成為了困擾著幾代人的問題。現(xiàn)有的避孕技術(shù)和方法都不同程度上存在著使用不方便、效率不高或者有不良副作用的問題，不能滿足計劃生育[12]的要求。避孕疫苗具有長效、安全、使用方便、可逆、群眾易于接受等優(yōu)點，是值得進一步研究的避孕方法。
避孕疫苗的基本原理[4]就是應(yīng)用機體自身的免疫防御機制來產(chǎn)生一個對抗計劃外妊娠的反應(yīng)，具體地說，就是使用生殖過程中有關(guān)的抗原成分制成避孕疫苗（Contraceptive-vaccine），誘導(dǎo)受者產(chǎn)生相應(yīng)的體液或細胞免疫應(yīng)答，從而阻抑受孕。避孕疫苗的研究已有百年歷史，1899年Landstemer與Metchuikof分別證明精
……（新文秘網(wǎng)http://jey722.cn省略915字，正式會員可完整閱讀）……　
G的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和生物活性基團已基本清楚，有利于分析和應(yīng)用。5、HCG可從孕婦尿中大量提取獲得，小規(guī)模實驗所需的抗原用量相對于精子抗原容易解決。
HCG疫苗有兩種形式，一種為HCGβ亞單位疫苗，簡稱βHCG疫苗；另一種為HCG-β亞單位的C末端肽疫苗，即HCG-CTP疫苗。前者除了HCG分子中與促甲狀腺激素TSH、促卵泡激素及促黃體α激素LH有相似結(jié)構(gòu)的α亞單位，后者則在此基礎(chǔ)上，進一步去除了HCG的α亞單位中與LH的α亞單位相似的結(jié)構(gòu)部分，成為HCG所獨有的特異肽。HCG雖非母體正常成分，但其抗原性極弱，一般認為人體對它有免疫耐受性，一些學(xué)者認為這可能與不同個體的遺傳性MHCHLA類型不同有關(guān)。由于疫苗抗原進入機體誘發(fā)免疫應(yīng)答，起始步驟必須是抗原進入到抗原呈遞細胞如巨噬細胞中，與細胞內(nèi)的MHC 分子結(jié)合后方能被Th淋巴細胞識別結(jié)合，進而激發(fā)B細胞等產(chǎn)生包括抗體生成在內(nèi)的免疫應(yīng)答�？赡苣承﹤�體的MHC類型分子不能與HCG結(jié)合，因而不能啟動免疫應(yīng)答，造成無效的結(jié)果。因此，有些學(xué)者研究在HCG疫苗上聯(lián)結(jié)一種可以有效地與各種MHC結(jié)合的載體，以促進Th細胞的識別，增強免疫原性，提高免疫效率。目前常用載體有白喉類毒素DT、破傷風(fēng)類毒素TT、霍亂類毒素CT等，也有用綿羊黃體生α β成素OLH的亞單位與HCG結(jié)合為異物二聚體HCG分子，而后再與類毒素偶聯(lián)制成疫苗，增強其免疫原性。將上述兩種形式的疫苗置于一種可生物降解的多聚體微球中，經(jīng)肌肉注射，具有體內(nèi)緩釋作用。
WHO目前主張使用HCG-CTP疫苗[5]，認為它是HCG獨有的成分，使用安全。值得注意的是，無論哪一種形式的疫苗，其效果均與抗體水平有關(guān)，一旦抗體水平下降，就必須追加免疫才能維持避孕效果。因而對疫苗制備或免疫方法的改進，尚需作大量研究工作。
如今，HCG避孕疫苗已經(jīng)進入臨床試驗階段，但距離臨床應(yīng)用還有一段時間。因為傳統(tǒng)的HCG避孕疫苗還存在以下幾個問題需要研究解決：1、免疫效果個體差異大。2、由于外源性載體蛋白自身的免疫原性，將刺激機體產(chǎn)生抗載體抗原表位的抗體，這將影響針對靶抗原表位抗體的產(chǎn)β生。這種載體介導(dǎo)的表位抑制效應(yīng)導(dǎo)致HCG避孕疫苗抗生育效果不完全。對于HCG免疫避孕制劑來說，安全性問題已解決，現(xiàn)在的問題主要是在保持其特異性的基礎(chǔ)上提高免疫效果，這可以從改變免疫原的組成和免疫方法等不同途徑加以發(fā)掘探討。
這些研究成果雖然不成熟，但仍舊給研究者們很大的鼓舞，相信這個工作能夠繼續(xù)進行下去。
1．2其他激素疫苗
主要有兩種，促性腺激素釋放激素GnRH和促卵泡激素FSH。對于前者它可促使垂體合成釋放一些激素，以刺激精子的生成。以此激素作為男性避孕疫苗，其結(jié)果可抑制精子生成，從而達到避孕的目的，但伴隨而來的是睪酮 水平降低，性欲缺乏，需補充外源睪酮加以調(diào)節(jié)，這是正常人所不易接受的。想反的，F(xiàn)SH作為疫苗最大的優(yōu)點是不影響睪酮水平，因此不影響性欲。然而，由于FSH與LH及TSH具有同的亞單位，抗完整的FSH抗體是否與LH和TSH發(fā)生交叉免疫反應(yīng)尚待進一步研究。
FSH受體（FSHR）疫苗：人FSHR則由695個氨基酸組成:N端17個氨基酸為疏水性信號肽;緊接著信號肽的是349個氨基酸組成的親水性結(jié)構(gòu)區(qū),構(gòu)成FSHR的胞外區(qū);接著是264個氨基酸構(gòu)成的跨膜區(qū),由7個跨α膜的螺旋組成;胞內(nèi)區(qū)是65個氨基酸組成的C末端FSHR模式圖表明,膜外區(qū)由亮氨酸-精氨βα酸-精氨酸序列構(gòu)成的交替片層和螺旋結(jié)構(gòu)組成,跨膜區(qū)為典型的7折結(jié)構(gòu),由7個徘徊式穿越細胞膜的疏水段組成,其間以細胞內(nèi)環(huán)和細胞外環(huán)相連[14]。Fan[3]等報道了FSHR與FSH復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)模型圖2。

闡述了FSH上與FSH結(jié)合的區(qū)域，作者說明 FSHR上N端半胱氨酸簇以及 LRRs 亮氨酸富集區(qū)共同決定了FSHR結(jié)合區(qū)，并闡述了N端多段肽片段是 FSHR上的特異性結(jié)合區(qū)。FSHR疫苗是通過受體抗體結(jié)合FSHR間接封閉 FSH的生物學(xué)功能，抑制精子的生成達到避孕的目的。FSHR疫苗包括全長片段和多肽片段的疫苗FSHR全長克隆免疫實驗似乎結(jié)果都不太理想。梁[15]等克隆表達了 FSHR-谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶FSHR-GST融合蛋白作為免疫原免疫雄性小鼠和家兔，觀察發(fā)現(xiàn)免疫動物均產(chǎn)生免疫應(yīng)答，免疫后的雄性小鼠仍具生育能力。也有其他相關(guān)實驗結(jié)果均發(fā)現(xiàn)FSHR全長免疫對雄性動物無抗生育能力。由于FSHR全長片段疫苗的實驗結(jié)果不理想 ,有學(xué)者進行了FSHR多肽片段疫苗的研究，另外考慮到 FSH、LH、TSH和CG都屬于糖蛋白激素家族，其受體為G2蛋白偶聯(lián)受體，為了避免FSHR與其他糖蛋白激素發(fā)生交叉免疫反應(yīng)，所以后來預(yù)測了FSHR的胞外區(qū)結(jié)合位點。通過實驗方法的改進，實驗產(chǎn)生的抗體免疫活性以及 ……（未完，全文共7317字，當(dāng)前僅顯示2569字，請閱讀下面提示信息。收藏《論文：解決人口問題的“核武器”—避孕疫苗》）