白癜風(fēng)相關(guān)基因研究進(jìn)展

　　摘要：白癜風(fēng)是一種色素缺失性疾病,其確切病因至今尚不清楚。近年來不斷有與白癜風(fēng)相關(guān)的新的基因的報道,認(rèn)為白癜風(fēng)是一種多基因遺傳的疾病,綜述白癜風(fēng)相關(guān)基因,為進(jìn)一步研究白癜風(fēng)的病因提供一個思路。
　　關(guān)鍵詞：基因;白癜風(fēng)
　　白癜風(fēng)是由于表皮黑素細(xì)胞缺失引起的色素缺失性皮膚病,據(jù)njoo等 統(tǒng)計白癜風(fēng)在世界人群中的發(fā)病率為015%左右,且無人種和性別差異。白癜風(fēng)的確切病因目前尚不清楚,可能包括遺傳、自身免疫、神經(jīng)因素、毒性代謝產(chǎn)物和缺乏黑素細(xì)胞生長因子等。雖然沒有關(guān)于白癜風(fēng)明確的遺傳方式的報道,但家族聚集性和連鎖不平衡的研究提示了遺傳因素在白癜風(fēng)病因中的作用,且認(rèn)為白癜風(fēng)是一種多基因遺傳。目前研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)與一些基因突變或表達(dá)異常有關(guān),與白癜風(fēng)易患性有關(guān)的基因包括黑素生物合成的重要基因、與氧化壓力有關(guān)的基因和調(diào)節(jié)自身免疫的基因。
　　一、與黑素生物合成相關(guān)的基因
　　白癜風(fēng)的發(fā)病與黑素生物合成有著密切的關(guān)系。黑素生物合成受兩個基因家族的調(diào)控:酪氨酸酶基因家族,pmel17基因家族。有研究表明酪氨酸酶基因家族調(diào)節(jié)黑素合成是在黑素生物合成途徑的近端步驟,而pmel17基因家族是在黑素生物合成途徑的遠(yuǎn)端步驟 。
　　(一)酪氨酸酶基因家
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tionfactor,mitf)調(diào)節(jié)。目前研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)黑素細(xì)胞從胚胎時的起源到移至特異的部位、在專門的細(xì)胞器里合成黑素、將黑素顆粒傳遞給鄰近細(xì)胞過程中許多特異的基因產(chǎn)物陸續(xù)地在黑素細(xì)胞周圍生成和被利用。在這一黑素生成的過程中,一個編碼基因的突變將會導(dǎo)致色素缺失。mitf基因在胚胎早期色素系統(tǒng)的形成中起著調(diào)節(jié)的作用,而前癌基因c2kit在隨后的成黑素細(xì)胞的生存和遷移中起了重要作用 。
　　mitf基因是螺旋環(huán)螺旋鋅指基序,編碼位于人類染色體3p122p14.1mitf基因位點,通過相連的dna序列catgtg調(diào)節(jié)編碼黑素生物合成限速酶tyr的基因轉(zhuǎn)錄,提高色素細(xì)胞的生存和發(fā)育,這一dna序列也與trp-1、2相連 。
　　tripathi等 研究發(fā)現(xiàn)在鼠的mi基因位點有大量突變,鼠的mi基因位點的mivit/vit突變產(chǎn)生與人類白癜風(fēng)類似出生后的色素缺失,均能引起眼、耳和/或表皮的色素減退,一些還伴有小眼或無眼及骨骼石化癥。隨著年齡的增長mi等位基因純合子鼠的毛發(fā)和皮膚色素進(jìn)行性的缺失。用微衛(wèi)星多態(tài)性標(biāo)記d3s2465、d3s1261和d3s1766于26個患有白癜風(fēng)或骨骼石化癥家族的染色體組的dna,d3s1261位于或接近mitf基因位點。
　　為了研究mitf基因在體內(nèi)的作用,以確定有mitf基因突變的白癜風(fēng)鼠視網(wǎng)膜色素上皮的蛋白質(zhì)水平是否不同,smith等 改變了這些鼠視網(wǎng)膜色素上皮的色素和作用,假設(shè)可以造成緩慢的、進(jìn)行性的,感光細(xì)胞消失。然后從出生后2、4、7、14、21和42d的白癜風(fēng)鼠和野生型c57bl/6鼠的眼球中分離視網(wǎng)膜色素上皮,用電泳和免疫印跡提取組織,用兔抗蛋白抗血清免疫法測定tyr、trp-1、2的濃度,并且用放射法測定酪氨酸羥化酶的活性。對照組視網(wǎng)膜色素上皮的trp-1的濃度比突變組高3~7倍。這些蛋白質(zhì)水平的顯著區(qū)別在出生后2d就可以觀察到,并一直持續(xù)到最初2周。而兩者的tyr水平在出生后2~4d相似,到第10天以后突變組的才下降,突變組的tyr活性也在第10天以后下降。含mitf基因的白癜風(fēng)鼠的視網(wǎng)膜色素上皮的trp-1的水平顯著下降,數(shù)據(jù)表明編碼trp-1的基因轉(zhuǎn)錄非常依賴mitf的作用。這證明了mitf基因調(diào)節(jié)著編碼trp-1和tyr的基因轉(zhuǎn)錄。
　　最近研究發(fā)現(xiàn)kit基因也與mitf基因相連。richards等 的研究也證實了白癜風(fēng)患者病變部位不表達(dá)c2kit蛋白,而正常皮膚表達(dá)正常量的c2kit蛋白。
　　(二)pmel17基因家族:pmel17基因家族包括:pmel17基因和雞黑素體基質(zhì)蛋白(mmp)115基因。目前有較多的pmel17基因家族基因與黑素瘤的報道,而對黑素合成的調(diào)節(jié)還不十分清楚,認(rèn)為可能與酪氨酸酶基因家族有關(guān)。
　　二、與氧化壓力有關(guān)的基因
　　在白癜風(fēng)發(fā)病機制的學(xué)說中,自毀學(xué)說和生化模型提示黑素生物合成過程中毒性介質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞溶解。在白癜風(fēng)患者中存在著一些與生俱來的相關(guān)的生化物質(zhì)缺陷,改變了黑素生物合成的過程,削弱了表皮對氧化壓力的反映。過氧化氫酶(cat)能催化過氧化氫(h2o2)分解為水和氧氣,阻止高活性氧來源的_基對細(xì)胞的破壞。由于cat活性的下降會導(dǎo)致白癜風(fēng)患者全層表皮h2o2的相應(yīng)過度聚集,因此cat基因是其中的一個重要基因。
　　casp等 對白癜風(fēng)患者的cat基因進(jìn)行了研究。cat基因包含跨越34kb基因組dna的13個外顯子,編碼1581個堿基對。對可以用限制性核酸內(nèi)切酶bst*檢測的cat基因外顯子9的t/c單核苷酸多態(tài)性(snp)進(jìn)行病例對照和家族遺傳相關(guān)性研究,提示cat基因和白癜風(fēng)易患性可能相關(guān)。t/c雜合子在白癜風(fēng)患者中比在對照中常見,c等位基因在白癜風(fēng)患者中更易傳播,提示在cat基因內(nèi)或附近有連鎖的突變,這可能導(dǎo)致表皮cat活性不足,使過量h2o2聚集。根據(jù)以上結(jié)果推測一些cat活性下降與白癜風(fēng)發(fā)病的可能相關(guān)機制。各種原因提高h(yuǎn)2o2水平而導(dǎo)致cat活性的抑制;患者黑素細(xì)胞和/或角質(zhì)形成細(xì)胞基因表達(dá)或酶結(jié)構(gòu)/功能的組織特異性差異。
　　病例對照和家族遺傳相關(guān)性研究提示,cat活性下降可能是由于cat基因突變,影響了皮膚cat活性。cat基因是一些白癜風(fēng)患者的易患基因,進(jìn)一步支持了表皮氧化壓力是白癜風(fēng)的病因。
　　三、與自身免疫相關(guān)的基因
　　目前研究發(fā)現(xiàn),白癜風(fēng)患者及其親屬可合 ……（未完，全文共4665字，當(dāng)前僅顯示2356字，請閱讀下面提示信息。收藏《白癜風(fēng)相關(guān)基因研究進(jìn)展》）