HIV疫苗和AIDS治療的研究及其進展

HIV疫苗和AIDS治療的研究及其進展


摘要：艾滋病的現(xiàn)狀使艾滋病疫苗的研究迫在眉睫，本文先介紹了HIV以CD4作為受體感染細(xì)胞，從而引起的對免疫系統(tǒng)的抑制、機會性感染、腫瘤及對神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟的損傷，再簡略闡述了因其多樣性，病毒抗體展臂小及感染男女有別而給疫苗研制帶來困難。再回顧了二十年來，科學(xué)家們在HIV滅活減毒疫苗、亞單位疫苗、活載體病毒蛋白疫苗、核酸疫苗研制方面的一些失敗與進展，和在AIDS研究、疫苗研制、AIDS治療方面的有意義的發(fā)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞：AIDS；HIV；疫苗；感染；免疫；治療

1988年1月，世界衛(wèi)生組織將每年的12月1日定為世界艾滋病日，號召世界各國和國際組織通過舉辦相關(guān)活動，宣傳和普及預(yù)防艾滋病的知識。2001年6月，聯(lián)合國大會艾滋病問題特別會議，為國際社會防治艾滋病制定了統(tǒng)一目標(biāo)和行動規(guī)劃，目標(biāo)是在2015年年底以前遏制并開始扭轉(zhuǎn)艾滋病蔓延趨勢。時隔8年的2008年，全球新增艾滋病病毒感染者人數(shù)約為270萬人，比8年前下降了17%。據(jù)統(tǒng)計，全球仍有約3340萬艾滋病病毒感染者，并且2008年約200萬人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。［1］據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計，我國自1985年出現(xiàn)第一例艾滋病病人至2009年10月底，累計報告艾滋病病毒感染者和病人319877例，其中艾滋病病人1
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加。自然殺傷細(xì)胞的表形和數(shù)目無明顯變化，但功能常有所下降。調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能和發(fā)育的不同細(xì)胞因子對HIV的復(fù)制具有不同影響。［4］
HIV還會導(dǎo)致機會性感染，即細(xì)胞免疫失常的病人中發(fā)生的感染，病原可包括寄生蟲、真菌、細(xì)菌和病毒，這些機會性病原不但可以直接引起AIDS癥狀，同時也是激活HIV基因表達(dá)和病毒復(fù)制的重要因素，些種感染可見于幾乎所有的HIV感染，并成為艾滋病患者最主要的死因。感染涉及上皮組織中的朗格漢斯細(xì)胞及神經(jīng)組織中的小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞，分布遍及骨髓、胸腺、腦、心、肺、肝、腸、眼、腎、皮膚和性腺等器官，表現(xiàn)出廣泛的細(xì)胞和組織嗜性。［5］
HIV－1在感染初期便可突破血腦屏障，此后隨病程的發(fā)展將通過直接和間接的信息系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，這是所有包括HIV在內(nèi)的慢病毒的一個顯著特點。HIV的感染可影響到每一個器官，造成多臟器損傷，引起通稱為HIV相關(guān)腎病的眾多病癥，也會因免疫紊亂收起風(fēng)濕疾病。與HIV共感染的病毒還會誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起腫瘤，如卡波西肉瘤與非何杰金氏淋巴瘤等。［6］

二、HIV疫苗研究道路艱難
HIV病毒為逆轉(zhuǎn)錄病毒，而逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正修復(fù)功能，因而它的變異頻率非常高，每一輪復(fù)制都會引入約10［7］個堿基的錯誤，變異幅度最大的是env和nef等基因［8］。據(jù)env和gag等基因的變異可將HIV－1分為2群，共11個亞型，其中A～J亞型還有許多嵌合體，如A/E、G/A等。同樣，還可將HIV－2劃分為A、B等亞型。［8］由此可見，不同地區(qū)、不同個體、甚至同一個體中，所攜帶的病毒具有多樣性，這無疑為免疫系統(tǒng)對機體內(nèi)所有病毒產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)增加了困難，也為HIV疫苗研制設(shè)置了巨大障礙。由于當(dāng)今交通的發(fā)達(dá)，全球不同地區(qū)間人口流動越來越頻繁，這更使得即使對某一特定地區(qū)，或某一特定人群的HIV疫苗也變得困難。并且介于HIV疫苗研制的昂貴費用，研制特定的疫苗有巨大的困難。
近來，美國加州理工學(xué)院的研究人員在PNAS上表示：疫苗研究進展緩慢或許有多種原因，但有一部分歸結(jié)于，我們?nèi)梭w中天然的HIV病毒抗體不夠大，難以有效地中和病毒。病毒蛋白是抗體的捕捉目標(biāo)，而其就如同從病毒膜內(nèi)長出的尖刺，如果兩尖刺的距離正好與抗體的臂展相當(dāng)，那么一個抗體在同一時刻便可以也只能抓住或鎖定兩個尖刺�？巳R恩說，這樣可使抗體與病毒的相互作用提高百倍乃至千倍。而HIV病毒表面尖刺數(shù)目少、間距大，使尖刺距離與抗體臂展相當(dāng)成為難題�？巳R恩認(rèn)為，HIV可能通過進化，繞開了抗體發(fā)揮作用的關(guān)鍵——二價效應(yīng)，逃脫了人體免疫系統(tǒng)抵御病毒感染的重要手段。［9］
另外，一項1999年12月27日發(fā)表于《自然》雜志上的研究表明，女子在最初感染艾滋病病毒時通常由于多種病毒變民體感染，而不像以前所認(rèn)為的男女艾滋病病毒感染者均由單一變異體感染所致，這就為開發(fā)出男女均適用的HIV疫苗加大了困難。［10］
諸多困難不能克服，導(dǎo)致二十多年的疫苗研究也沒有找到真正用力的武器。

三、各種疫苗均告失敗
從疫苗研制至今，大約已有25年光景，也誕生了許多種類的疫苗。
最先，科學(xué)家們試圖采用預(yù)防許多傳染病的方法——滅活疫苗和減毒活疫苗，但試驗結(jié)果證明：這種疫苗注入體內(nèi)，只可使病人血清HIV抗原轉(zhuǎn)陰，減緩疾病進展速度。并且這種疫苗的安全性令人懷疑，由于疫苗是由整個病原_成，科學(xué)家們也很難確保制成的疫苗不會引起艾滋病毒感染。研究人員希望通過刪除對HIV的復(fù)制必不可少的基因來制備其變異缺陷株，但還沒有取得有效成果。［7］
亞單位疫苗由一種或一種以上HIV蛋白的非傳染性顆粒構(gòu)成，有包裝的逆轉(zhuǎn)錄病毒核酸序列，安全性良好。如美國Va*Gen公司研制的重組gp120蛋白疫苗為單體重組蛋白，但其刺激產(chǎn)生的中和抗體較窄，抗HIV－1野生株的攻擊力有限，沒能通過III、IV期臨床試驗。［7］
活載體病毒蛋白疫苗是將編碼病毒的基因插入其他活病毒或細(xì)胞基因組中，再使之感染動物或人體，使外源基因在宿主細(xì)胞表達(dá)，產(chǎn)生對基因產(chǎn)物及載體的免疫應(yīng)答。在美國曾經(jīng)有一些重組的金絲雀痘病毒載體疫苗進入了I期和II期試驗，并證明是安全的，且可產(chǎn)生持久的體液免疫和細(xì)胞免疫，但在大量研究后，被艾滋病疫苗專家們認(rèn)為不能產(chǎn)生足夠有效的免疫應(yīng)答。［7］另個，還有在高危人群中展開臨床試驗的5型腺病毒載體疫苗（STEP），曾被國際賦于厚望，不過在2007年被證實失敗。并且結(jié)果顯示，接種者比未接種都感染風(fēng)險更大，特別是此前感染過腺病毒5的人們和未割包皮的男性。［11］
核酸疫苗（包括DNA疫苗和RNA疫苗）是用插入并表達(dá)免疫基因的質(zhì)粒DNA直接注射到 ……（未完，全文共9137字，當(dāng)前僅顯示2496字，請閱讀下面提示信息。收藏《HIV疫苗和AIDS治療的研究及其進展》）