試論神經(jīng)營養(yǎng)因子對周圍神經(jīng)損傷后的影響

試論神經(jīng)營養(yǎng)因子對周圍神經(jīng)損傷后的影響


【文　摘】周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)和再生是個復(fù)雜的臨床問題．如何提高周圍神經(jīng)損傷后重建的治療效果一直是臨床的研究熱點。周圍神經(jīng)損傷后，發(fā)生瓦勒氏變性，雪旺細(xì)胞隨即分裂、增殖，在原來的神經(jīng)膜管內(nèi)形成Burgher帶，引導(dǎo)軸突以出芽方式再生并長人遠(yuǎn)側(cè)殘端，同時分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等促進神經(jīng)的再生。
【關(guān)鍵詞】周圍神經(jīng)損傷 神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)元存活 外周神經(jīng)損傷


周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)和再生是個復(fù)雜的臨床問題，如何提高周圍神經(jīng)損傷后重建的治療效果一直是臨床的研究熱點。周圍神經(jīng)損傷后，發(fā)生瓦勒氏變性，雪旺細(xì)胞隨即分裂、增殖，在原來的神經(jīng)膜管內(nèi)形成Burgner帶，引導(dǎo)軸突以出芽方式再生并長入遠(yuǎn)側(cè)殘端，同時分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等促進神經(jīng)的再生[1]。腦源的神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是1982年Barde由豬腦提取液中獲得的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，其基本功能是促進神經(jīng)元存活和突起生長，參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的分化、增殖和存活[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)BDNF在外周神經(jīng)損傷后的修復(fù)中也發(fā)揮了重要作用。本文對這方面的研究進展綜述如
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存活、分化和功能表達起著重要的作用。神經(jīng)細(xì)胞表面存在兩類BDNF受體，主要在神經(jīng)元中表達。一類為分子量約75KD的跨膜蛋白P75，它可與所有的神經(jīng)營養(yǎng)素家族的因子結(jié)合，但親和力均較低。第二類屬于蛋白酪氨酸激酶(Trk)，包括TrkA、TrkB、TrkC，其中TrkB與BDNF親和力最大。BDNF作用的發(fā)揮是通過結(jié)合P75和trkB引起一系列生物反應(yīng)。BDNF與細(xì)胞膜上受體TrkB結(jié)合，促進TrkB同源二聚體的形成，激活受體酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致受體自身酪氨酸殘基的磷酸化，活化的TrkB順序激活多種蛋白激酶，將BDNF信號傳至細(xì)胞核，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄而參與多種生理反應(yīng)[5]。TrkB在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達和分布，在大腦皮質(zhì)、海馬等部位含量尤為豐富。TrkB表達于部分背根節(jié)神經(jīng)元，并遍及整個脊髓，特別是在脊髓淺層分布密集。TrkB有幾種拼接變異體:全長型受體trkBFL，具有酪氨酸激酶活性；去頂型受體trkB-T1和 trkB-T2，缺乏酪氨酸激酶活性。TrkBFL對BDNF發(fā)揮效應(yīng)起至關(guān)重要的作用。
Dobrowsky[6]發(fā)現(xiàn)P75與BDNF結(jié)合后，加速了神經(jīng)鞘磷脂水解產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺能調(diào)節(jié)成熟細(xì)胞的死亡，阻止細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞分化，實現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的逆向運輸，維持軸突正常結(jié)構(gòu)和功能。值得注意的是神經(jīng)營養(yǎng)因子與p75NTR結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象只在不表達與該配體相應(yīng)的Trk受體的細(xì)胞中觀察到，即E4雞視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞、寡樹突狀細(xì)胞、多角神經(jīng)元和交感神經(jīng)元。
4 BDNF在中樞及外周神經(jīng)修復(fù)與再生中的作用
BDNF參與大腦皮質(zhì)發(fā)育時神經(jīng)分層的過程。是一類可促進運動神經(jīng)元、感覺神經(jīng)元、基底節(jié)前腦膽堿能神經(jīng)元、皮層神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元等的存活和生長生育并能防止它們受損死亡，改善神經(jīng)元病理狀態(tài)、促進受損傷神經(jīng)元再生及分化成熟等生物效應(yīng)的多肽或蛋白質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中BDNF主要在神經(jīng)元內(nèi)合成，由軸突運輸?shù)酵挥|，再通過特異性受體作用靶組織發(fā)揮其功能。在感覺神經(jīng)元，BDNF還有自分泌和旁分泌方式營養(yǎng)周圍神經(jīng)元的作用。BDNF能直接維持中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活，對治療帕金森氏病有作用。
BDNF在周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷后同中樞神經(jīng)系統(tǒng)一樣具有營養(yǎng)及促進神經(jīng)再生的作用。周圍神經(jīng)損傷后，神經(jīng)元胞體潰變、軸索和髓鞘斷裂成碎片，髓鞘的雪旺細(xì)胞能產(chǎn)生大量BDNF，同時相應(yīng)的外周神經(jīng)元也能表達BDNFmRNA增多。Dougherty等[7]發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后損傷局部BDNF免疫反應(yīng)陽性的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞顯著增多，提示這些膠質(zhì)細(xì)胞可能是通過產(chǎn)生BDNF等來參與修復(fù)。除內(nèi)源性BDNF對損傷的脊髓神經(jīng)元、軸突具有保護和修復(fù)作用外，外源性BDNF也可發(fā)揮相似的功效。Ikeda等[8]發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射BDNF可提高SCI急性期內(nèi)Cu或Zn超氧化物歧化酶和髓鞘堿性蛋白在脊髓神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中的活性，從而對脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)起積極作用。被切斷軸突的神經(jīng)元不能運輸和利用神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，所以神經(jīng)斷端局部神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的總量對支持神經(jīng)軸突的有效存活及再生是不足的。外源加入神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)、保持微環(huán)境高濃度神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅能支持神經(jīng)元存活，而且能誘導(dǎo)再生的軸突沿著神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)的濃度梯度生長[9]。
此外，在神經(jīng)生長方向的新機制研究中發(fā)現(xiàn)BDNF激發(fā)鈣離子內(nèi)流信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可引導(dǎo)神經(jīng)纖維再生方向。應(yīng)用生長錐轉(zhuǎn)向分析方法，觀察到神經(jīng)細(xì)胞外的導(dǎo)向因子BDNF能打開非選擇性陽離子通道TRPC，導(dǎo)致神經(jīng)纖維最前端生長錐內(nèi)的鈣離子濃度增加，進而引導(dǎo)神經(jīng)纖維向BDNF濃度高的一側(cè)生長。BDNF經(jīng)過與受體蛋白結(jié)合、激活信號分子的連鎖反應(yīng)，在細(xì)胞內(nèi)釋放出微量鈣離子。這些鈣離子可進一步打通細(xì)胞膜上的陽離子通道TRPC，引入神經(jīng)轉(zhuǎn)向所需的大量鈣離子。
5 BDNF在周圍神經(jīng)損傷后可能的作用機制
BDNF效應(yīng)的發(fā)揮要依賴于與其受體的結(jié)合，即BDNF受體的存在是各 ……（未完，全文共6036字，當(dāng)前僅顯示2119字，請閱讀下面提示信息。收藏《試論神經(jīng)營養(yǎng)因子對周圍神經(jīng)損傷后的影響》）